在药品生命周期中使用端到端数字孪生的优势

在制药行业的动态格局中，前沿技术的不断融合正在重塑行业标准。在这篇文章中，我们将揭示端到端数字孪生的开创性潜力，又称集成工艺模型(Integrated Process Models, IPM)，它正在重新定义（生物）制药行业的未来。从提高生产灵活性到加快上市时间，我们将展示这些动态工具如何重新定义实时决策。此外，我们还探讨了通过将数字孪生与MES软件集成所实现的协同效应，从而为实时批次控制和批次放行创造机会。

Michael Grieves博士于2002年在密歇根大学首次定义了“数字孪生”的概念。在过去的几年里，“数字孪生”这个词在包括制药行业在内的许多行业引起了广泛关注。但数字孪生究竟是什么？它们又是如何彻底改变制药领域的？

现在对于“数字孪生”有很多定义，但其中一个特别能引起我们共鸣的定义是由IBM提出的[1]。根据其定义，数字孪生被描述为“某一对象或系统整个生命周期的虚拟再现，根据实时数据进行更新，并利用模拟、机器学习和推理来辅助决策。” IBM的观点强调，数字孪生不仅仅是大规模的模拟模型，而且是动态工具，可以不断从新数据中学习，预测未来的结果，并建议采取先发制人的行动——大大提高效率，降低风险，提高整体性能表现。

在工艺建模和生产数字化转型领域，工艺数字孪生既可以针对特定的单元操作专门设计，也可以针横跨整个生产过程的整体设计。本文将深入研究后一种方法，即端到端数字孪生或集成工艺模型(IPM) 在生物制药行业中的优势。

任何生物制药生产过程的目标都是不断尽可能地提高产量，同时持续稳定地保持产品功效和患者安全。这是由生产过程结束时的原液/制剂的质量来决定的。然而，生物制药生产过程通常由5~10个不同的单元操作组成。因此，如何将中间单元操作的执行效果与最终产品质量联系起来？如何确定对产品质量影响最大的单元操作，从而相应地分配更多资源？我们是否必须要求所有单元操作都具有相同精度的模型？这些关键问题只能采用一种整体方法来解决，该方法涵盖端到端的生产过程，将所有单元操作集成在一个统一的模型中。

为了在这篇博文中展示端到端数字孪生的好处，我们将使用一个简化后的工业单克隆抗体(mAb)生产工艺的演示数据集。该数据集包括跨越5个不同单元操作(UOs)的5个大规模生产活动，以及基于实验设计方法(DoE)每1个单元操作进行15次实验，这是生物制药行业工艺验证第1阶段的常见数据集大小。我们将对两种响应进行建模：聚集体(关键质量属性，CQA)和产品量(关键绩效指标，KPI)。

更高的生产灵活性

在制药行业的工艺验证第1阶段建立控制策略时，需要定义可接受的产品质量限(Acceptable product quality limits)。在原液(DS)或制剂(DP)层面上而言，这些限值是众所周知的，被称为规格限(Specification limits)。然而，如何确定合适的中间单元操作的质量限，即过程控制(In-process control, IPC)限或中间体接受标准(Intermediate acceptance criteria, iAC)，往往并不明确。这些限制规定了每个单元操作执行的质量水平，因此是制定控制策略的基础。

建立IPC的传统方法是通过取历史大规模实验时设定值(Set-point, SP)的均值周围取三倍的标准差(Standard deviation, SD)而进行的。这种方法已经被证明有许多缺点，例如这些限值与最终产品的质量没有联系，它们没有考虑到工艺参数(Process parameters, PP)变化的影响，或者它们强烈依赖于观察到的变化——“惩罚”良好的工艺控制，“奖励”不好的工艺控制。如果你想了解更多关于这一点和其他在制定控制策略时常见的障碍，请查看我们之前的博客文章“在生物制药生产中制定“控制策略”的重大缺陷²”。

更合理的IPCs的计算统计方法已经被建立了起来，比如说Marschall等人开发的方法³，它将不同的单元操作连接在一起，并将IPC与DS的检验结果偏差(out-of-specification, OOS)概率联系起来，同时考虑工艺参数的正常运行范围(Normal Operating Range, NOR)的生产可变性以及工艺的总清除能力。这种方法使用端到端数字孪生（以下称为集成工艺模型，IPM）来进行IPC计算。

图1和图2比较分析了+-3 SD方法和IPM方法计算的IPC，用于演示数据集的聚集体和产品量响应。+-3SD方法仅使用5个大规模生产活动的数据进行IPC计算，而IPM方法同时使用大规模生产活动和DoE数据（每个单元操作进行15次实验）。为了便于可视化，在图1中只显示了大规模生产的结果，而整个演示数据集和IPM预测结果的分布(Distributions)，如图2所示。对于此演示用例，DS规格被设置为：聚集体最大值为5%，产品量最小值为40kg。

从图2中可以观察到，由于这种方法完全依赖于可用的大规模实验结果的方差，所以许多 DoE 实验结果都落在由3SD 方法计算的两个响应的 IPC 之外，与改变工艺参数产生的效果相比，这种方法使用的方差较小。因此，在为该数据集制定控制策略时，坚持采用此方法将导致很严格的证明可接受范围(Proven acceptable range, PAR)或者设计空间(Design Spaces)问题。不过，这些结果并不一定能够表明工艺参数的变化是否对最终产品质量构成风险。

这种层级的洞察力只能通过 IPM 来实现，IPM 比较了在设定值条件下改变工艺参数对工艺性能和正常变化的影响，以及在工艺结束时所需的原液规格。例如，对于“产品量”而言，可以看到没有 DoE 结果落在 IPM 的 IPC 之外。在设定值条件下的大规模实验结果与原液规格要求相距甚远。因此，任何DoE工艺参数的组合都不可能导致产量下降，如果其余的单元操作保持在设定值条件下，就会导致原液产品量低于40kg。因此，所有的单元操作响应都需要一个完整的PAR。对于“聚集体”而言，预计只有下游工艺中收集和捕获(USP+Harvest and Capture)操作单元操作处的 PAR 交叉点。这是因为精纯层析(Polish chromatography)步骤的清除能力很高，有效地将聚集体的数值降低到规格要求的范围之内，以及在随后的单元操作超滤洗滤(UFDF)和制剂(Formulation)中聚集体的增加量最小。

因此，通过将任何工艺参数的影响与最终产品质量联系起来，IPM能够建立整体控制策略。这些战略可以确保更灵活的生产范围，更广泛的PAR和设计空间。这样增加了生产灵活性，降低了工艺结束时的检验结果偏差(out-of-specification, OOS)概率以及在中间单元操作中需要被调查的偏差数量，从而有效地简化了工艺验证持续确证(CPV)项目。

加快产品上市

正像是当提供一定数量的设定值生产活动结果（图2）时，IPM可以预测原液的OOS概率和可变性一样，它还具有建议需要多少次实验才能达到特定OOS概率的能力。IPM通过使用Oberleitner等人[4]开发的实验整体设计(holistic Design of Experiments, hDoE)算法来实现这一点。 hDoE算法从战略上推荐应该进行哪种类型的实验(加标实验——Spiking或DoE实验)，以及在哪些单元操作中执行，来有效地降低原液OOS概率。一旦执行了所建议的实验，IPM可以更新，并在需要时建议新的实验，从而将IPM转换为自我学习的数字孪生模型。这将显著降低实验成本，加快工艺开发速度。如果您想进一步了解关于这项技术如何将达到产品商业化所需的实验数量减少50%以上[4,5]，可以查看我们最近的博客文章。

为了利用我们的演示数据集展示端到端数字孪生的这一特性，图3说明了PAS-X Savvy IPM如何在经过大规模和DoE数据的训练后，识别出能够有效地降低聚集体OOS概率的工艺。例如，IPM建议在精纯的单元操作(Polish UO)中进行一次加标 (也称为最差条件) 实验，其聚集体含量为8%，可以将OOS概率降低到0.2%。因此，这种方法在优化工艺的同时，确保了更高效和更有针对性的实验。

协同工艺优化：滚雪球效应

在纯化单元操作（如层析和过滤）中，影响性能的一个关键因素是装载密度(Loading density)，即处理的产品量。装载密度不仅影响纯化单元操作本身的效率，还影响其他工艺参数（pH、电导率、TMP、缓冲液浓度等）对其效率的贡献。此外，杂质含量也对这些单元操作的执行效果起着重要作用，特别是在杂质负荷(Impurity loads)往往更高的工艺初始阶段。

特定单元操作中的装载密度和杂质负荷本质上是前面所有单元操作性能的结果。这意味着不同 单元操作的工艺参数之间存在相互联系，即所谓的多重效应或滚雪球效应。例如，改变初始单元操作中的一个参数，如提高发酵中的滴度，会对后续单元操作产生连带效应。这些相互关联的工艺参数对不同单元操作的影响可能是协同效应，也可能是拮抗效应。因此，有效的工艺优化（最大限度地提高产量，同时将杂质控制在可接受的范围内）必须考虑到这些相互关联的影响。工艺优化不仅是一个多变量问题，也是一个多单元操作优化的挑战。只有通过端到端的工艺建模，才能了解单元操作对最终产品的真正影响。

最后，重要的是要认识到，受控的工艺参数并不是影响单元操作产量的唯一因素。由材料属性、种子培养、树脂批次、操作员差异等不可控因素引起的随机变化也起着重要作用。事实上，最近一项关于 mAb 工业化生产工艺的研究表明，在某些单元操作中，随机变化的影响甚至可能超过工艺参数本身的影响⁶。与负荷量是前一个单元操作性能的直接结果类似，一个单元操作的随机变化也是前面所有单元操作随机变化的累积效应。因此，如果模型不能整合整个流程链中的方差传播，就有可能制定出从根本上存在缺陷的控制策略。我们将在今后的博客中深入探讨这一主题，届时我们将讨论混合效应模型及其在生物制药行业中的重要性。

图4展示了我们演示数据集的参数敏感性分析(Parameter Sensitivity Analysis, PSA)，强调了在定义的筛选范围（从-1到+1）内，从设定值（表示为0值）改变每个工艺参数的影响。该分析揭示了这些变化如何影响原液的OOS概率。值得注意的是，PSA表明，几种工艺参数可能在两种研究反应之间表现出拮抗作用（例如，增加下游工艺中收集和捕获中的培养时间有利于产品量，但增加了聚集体的OOS概率）。同时，改变单个工艺参数的设定值可能会显著改变同一单元操作内其他工艺参数以及后续单元操作的PSA分布，从而表现出“滚雪球效应”。

实时批次控制与放行

将端到端数字孪生与生产执行系统(MES)软件集成，如柯尔柏的PAS-X MES套件，与过程分析技术(PAT)系统相结合，实现无缝实时数据交换，从而释放出各种潜力。这种强大的组合为自适应控制、实时监测和发布以及人工智能驱动的推荐系统铺平了道路，引领我们实现智能制造和工业4.0。

视频 1 展示了 PAS-X Savvy 流程模型与 PAS-X MES 的结合，并在生产过程中用作自适应控制的推荐系统。在所演示的示例中，操作员首先在发酵过程中记录种子密度(Seeding Density)工艺参数与设定值条件的偏差（橙色表示的工艺参数）。对此，IPM预测了由于这一不可预见的事件而导致工艺结束后的新OOS概率，并建议在随后的单元操作中进行一系列调整，以扭转偏差并在可接受的OOS概率（绿色表示的工艺参数）内重新调整工艺。主题专家(SME)对这些建议进行了审查，批准并将其转交给MES实施。

鉴于将端到端数字孪生与 MES 软件集成的众多优势，我们将专门撰写博客文章，深入探讨这一主题，并就如何在良好生产规范 (GMP) 环境中有效实施数字孪生提供洞察与见解。

结论

在制药行业采用端到端数字孪生或集成工艺模型（IPM）可带来诸多优势：

• 加快产品上市速度： 端到端数字孪生可以有效地将资源分配到需要的地方，从而减少大量实验工作，加快产品开发和商业化进程。
• 提高生产灵活性： 端到端数字孪生可全面了解整个工艺，并在适当的位置扩大生产范围（PAR/设计空间），从而降低了OOS率，减少了需要进行调查的偏差，并简化了工艺验证持续确证（CPV）计划。
• 通过多变量和多单元操作优化提高产量和质量：了解工艺的协同效应，揭示滚雪球效应。
• 打破知识孤岛：端到端的数字孪生促进了不同部门和工艺开发阶段之间的协作和知识共享，消除了组织内部的纵向和横向孤岛。
• 改进偏差管理： 数字孪生提供实时洞察力和数据，实现主动偏差管理，并为监管机构提供基于数据的理由。
• 实时批次控制、放行和延长药品生命周期：将端到端数字孪生与 MES 软件和 PAT 系统集成，可实现自适应的控制策略、持续监控和基于人工智能的推荐机制，从而实现动态和数据驱动的决策。

敬请关注我们的下一篇文章，我们将深入探讨端到端数字孪生在生物制药行业的变革性影响！在柯尔柏，我们以成为数字孪生工厂为荣，利用尖端技术彻底变革制药行业。

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