Vorteile digitaler Zwillinge von Gesamtprozessen während des pharmazeutischen Produktlebenszyklus

Im dynamischen Umfeld der pharmazeutischen Produktion werden durch die Integration hochmoderner Technologien die Industriestandards neu gestaltet. In diesem Artikel enthüllen wir das bahnbrechende Potenzial von digitalen Zwillingen von Gesamtprozessen – auch als integrierte Prozessmodelle (IPMs) bekannt – welche die Zukunft der (bio-)pharmazeutischen Industrie neu definieren. Von der verbesserten Fertigungsflexibilität bis zur schnelleren Produkteinführung – wir zeigen auf, wie diese dynamischen Tools Entscheidungsprozesse in Echtzeit revolutionieren. Darüber hinaus ergründen wir die Synergien, die durch die Integration digitaler Zwillinge in MES-Software erreicht werden und aus denen sich neue Möglichkeiten für die Echtzeit-Kontrolle und -Freigabe von Chargen ergeben.  

Digitale Zwillinge wurden erstmals 2002 von Dr. Michael Grieves an der University of Michigan beschrieben. Im Laufe der letzten Jahre hat dieser Begriff in zahlreichen Branchen große Aufmerksamkeit erlangt, darunter auch der pharmazeutischen Industrie. Aber was genau sind eigentlich digitale Zwillinge, und auf welche Weise revolutionieren sie das pharmazeutische Umfeld?  

Es gibt zahlreiche Definitionen von digitalen Zwillingen, aber eine spricht uns ganz besonders an – nämlich die von IBM¹. Gemäß deren Definition handelt es sich bei einem digitalen Zwilling um „die virtuelle Abbildung eines Objekts oder eines Systems. Diese Abbildung umfasst seinen gesamten Lebenszyklus, wird aus Echtzeitdaten aktualisiert und setzt Simulation, maschinelles Lernen und Schlussfolgerungen als Unterstützung zur Entscheidungsfindung ein.“ Dabei hebt IBM hervor, dass digitale Zwillinge mehr sind als umfangreiche Simulationsmodelle. Es handelt sich um dynamische Tools, welche fortlaufend von neuen Daten lernen, zukünftige Ergebnisse vorhersagen und Präventivmaßnahmen vorschlagen. Auf diese Weise können die Prozesseffizienz signifikant erhöht, Risiken verringert und die Gesamtleistung verbessert werden.

Im Bereich der Prozessmodellierung und der digitalen Transformation der Fertigung können digitale Zwillinge entweder auf bestimmte Prozessschritte spezialisiert oder holistisch ausgelegt sein. Dadurch wird das gesamte Spektrum des Produktionsprozesses abgedeckt. Dieser Artikel befasst sich eingehend mit den Vorteilen des letztgenannten Ansatzes, der in der biopharmazeutischen Industrie als digitale Zwillinge von Gesamtprozessen oder integrierte Prozessmodelle (IPMs) bezeichnet wird.  

Das Ziel eines jeden biopharmazeutischen Herstellprozesses besteht darin, die Produktwirksamkeit und die Patientensicherheit kontinuierlich zu gewährleisten und gleichzeitig die Ausbeute zu maximieren. Dies wird durch die Qualität des Arzneimittelwirkstoffs bzw. Arzneimittelprodukts definiert, die am Ende des Prozesses erreicht wird. Biopharmazeutische Herstellprozesse umfassen jedoch typischerweise fünf bis zehn verschiedene Prozessschritte. Wie lässt sich demnach die Leistung zwischengeschalteter Prozessschritte mit der Qualität des Endprodukts verknüpfen? Wie können wir die Prozessschritte ermitteln, die sich am stärksten auf die Produktqualität auswirken, sodass wir dort entsprechend mehr Ressourcen einsetzen können? Benötigen wir unbedingt gleichermaßen exakte Modelle für alle Prozessschritte? Diese zentralen Fragen können nur mit einem holistischen Ansatz adressiert werden, welcher den gesamten Fertigungsprozess lückenlos umfasst und alle Prozessschritte in einem einheitlichen Modell integriert.

In diesem Blogartikel werden auf der Grundlage eines Demo-Datensatzes, der einen vereinfachten industriellen Herstellprozess von monoklonalen Antikörpern (mAb) abbildet, die Vorteile von digitalen Zwillingen von Gesamtprozessen aufgezeigt. Der Datensatz umfasst fünf Kampagnen im Produktionsmaßstab in fünf verschiedenen Prozessschritten (nachfolgend mit UO abgekürzt, vom Englischen „unit operations“) sowie 15 „Design of Experiment“-Läufen (DoE) pro UO. Dies ist eine übliche Datensatzgröße während der Prozessvalidierungsphase 1 in der biopharmazeutischen Industrie. Es werden zwei Ausgangsgrößen modelliert: Aggregate (ein Critical Quality Attribute bzw. CQA) und Produktmenge (ein Key Performance Indicator bzw. KPI).

Höhere Fertigungsflexibilität

Die Entwicklung einer Kontrollstrategie während der Prozessvalidierungsphase 1 in der pharmazeutischen Industrie setzt die Festlegung akzeptabler Grenzwerte für die Produktqualität voraus. Auf Ebene des Arzneimittelwirkstoffs (drug substance, DS) oder Produkts sind diese Grenzwerte bekannt und werden als Spezifikationsgrenzen bezeichnet. Dennoch ist häufig unklar, wie angemessene Qualitätsgrenzwerte – bekannt als In-Prozess-Kontrolle (in-process control, IPC) oder Intermediate Acceptance Criteria (iAC) – für zwischengeschaltete Prozessschritte bestimmt werden. Diese Grenzwerte definieren das Qualitätsniveau für jeden einzelnen Prozessschritt und bilden somit die Grundlage für die Festlegung einer Kontrollstrategie. 

Ein herkömmlicher Ansatz zur Bestimmung von IPCs ist die dreifache Standardabweichung (Standard Deviation, SD) um den Mittelwert historischer Sollwertläufe (set point, SP) im Produktionsmaßstab. Dieser Ansatz birgt erwiesenermaßen viele Nachteile. So stehen die Grenzwerte beispielsweise in keinem Zusammenhang mit der Qualität des Endprodukts, berücksichtigen nicht die Auswirkung der Änderung der Prozessparameter (PPs) und hängen maßgeblich von der beobachteten Varianz ab. Auf diese Weise wird gute Prozesskontrolle bestraft und schlechte Prozesskontrolle belohnt. Wenn Sie mehr über dieses Thema sowie andere häufig anzutreffende Hürden bei der Festlegung einer Kontrollstrategie erfahren möchten, lesen Sie unseren früheren Blogartikel “The biggest flaws in setting a control strategy in biopharmaceutical manufacturing”².

Auch für die Berechnung von IPCs wurden fundiertere statistische Ansätze entwickelt, darunter der von Marschall et al.³, bei dem mehrere Prozessschritte miteinander verknüpft und die IPCs mit den Out-of-specification-Wahrscheinlichkeiten (OOS) der Arzneimittelwirkstoffe in Relation gesetzt werden, wobei die Fertigungsschwankungen in den Prozessparametern (Normal Operating Range, NOR) sowie die Gesamt-Clearance-Kapazität des Prozesses mitberücksichtigt werden. Bei diesem Ansatz kommen digitale Zwillinge von Gesamtprozessen (nachfolgend als „integrierte Prozessmodelle“ bzw. IPMs bezeichnet) für die Berechnung der IPCs zum Einsatz.

Abbildung 1 und Abbildung 2 zeigen eine vergleichende Analyse der IPCs, die mit Hilfe des 3SD-Ansatzes sowie des IPMs für die Ausgangsgrößen „Aggregate“ und „Produktmengen“ des Demo-Datensatzes berechnet wurden. Beim 3SD-Ansatz werden ausschließlich Daten aus den fünf Kampagnen im Produktionsmaßstab für die IPC-Berechnung verwendet, während beim IPM-Ansatz zusätzlich die DoE-Daten (15 Läufe pro UO) zum Einsatz kommen. Zur besseren Veranschaulichung werden in Abbildung 1 nur die Läufe im Produktionsmaßstab dargestellt, wohingegen Abbildung 2 den gesamten Demo-Datensatz sowie die IPM-Vorhersage in Form von Verteilungen illustriert. Für diesen Demo-Anwendungsfall wurden die DS-Spezifikationen auf einen Höchstwert von 5 [%] für Aggregate und einen Mindestwert von 40 kg für Produktmenge festgelegt. 

Aus Abbildung 2 wird ersichtlich, dass viele DoE-Läufe außerhalb der IPCs liegen, die mit dem 3SD-Ansatz für beide Ausgangsgrößen berechnet wurden. Der Grund hierfür liegt darin, dass sich diese Methode ausschließlich auf die Varianz der verfügbaren Kampagnen im Produktionsmaßstab stützt, die im Vergleich zu den Auswirkungen, die sich aus der Änderung der PPs ergeben, geringer sind. Die Befolgung dieser Methode würde demnach bei der Festlegung der Kontrollstrategie für den vorliegenden Datensatz zu sehr engen PARs/Design Spaces führen. Allerdings geben diese Ergebnisse nicht zwangsläufig an, ob die Änderungen der PPs ein Risiko hinsichtlich der Qualität des Endprodukts darstellen. 

Dieser Einblick kann nur durch das IPM gewonnen werden, bei dem die Auswirkungen der PP-Änderungen mit der Leistung und normalen Variation des Prozesses unter SP-Bedingungen und den erforderlichen DS-Spezifikationen am Ende des Prozesses verglichen werden. Im Fall der Produktmenge ist zum Beispiel ersichtlich, dass kein DoE-Lauf außerhalb der IPCs des IPMs lag. Die Leistung der Kampagnen im Produktionsmaßstab unter SP-Bedingungen wich erheblich von der DS-Spezifikation ab. Folglich könnte keine Kombination von DoE-PPs zu einer Verringerung führen, durch die die Produktmenge unter 40 kg bei DS fällt, falls die übrigen Prozessschritte weiterhin unter Sollwertbedingungen durchgeführt werden. Dementsprechend wird für diese Ausgangsgröße in allen Prozessschritten ein voller „Proven Acceptable Range“ (PAR) erwartet. Im Fall der Aggregate werden nur Einschränkungen des PARs bei den Prozessschritten „USP+Harvest“ und „Capture“ vorhergesagt. Dies ist auf die hohe Clearance-Kapazität des Chromatographie-Schritts „Polish“ zurückzuführen, der die Aggregatwerte effektiv gemäß den Spezifikationen reduziert, sowie auf den minimalen Anstieg der Aggregate in den nachfolgenden Prozessschritten „UFDF“ und „Formulation“.  

Durch die Verknüpfung der Auswirkungen eines beliebigen Prozessparameters mit der Qualität des Endprodukts ermöglichen IPMs somit die Festlegung holistischer Kontrollstrategien. Diese Strategien führen zu flexibleren Wertebereichen für die Produktion, die sich durch größere PARs und Design Spaces auszeichnen. Diese erhöhte Fertigungsflexibilität reduziert die Out-of-Specification-Raten (OOS) am Ende des Prozesses sowie die Anzahl der zu untersuchenden Abweichungen in zwischengelagerten Prozessschritten, wodurch das „Continuous Process Verification (CPV)“-Programm effektiv optimiert wird.

Schnellere Produkteinführung

Das IPM kann nicht nur die OOS-Wahrscheinlichkeiten bei Arzneimittelwirkstoffen (DS) unter Angabe einer bestimmten Anzahl an SP-Kampagnen und deren Variabilität vorhersagen (Abbildung 2), sondern auch vorschlagen, wie viele Läufe erforderlich sind, um bestimmte OOS-Wahrscheinlichkeiten zu erreichen. Hierzu stützt sich das IPM auf den „Holistic design of experiments (hDoe)“-Algorithmus, der von Oberleitner et al. entwickelt wurde⁴. Der hDoE-Algorithmus gibt eine strategische Empfehlung ab, welche Art von Läufen (Spiking- oder DoE-Läufe) in welchen Prozessschritten durchgeführt werden sollen, um die DS-OOS-Wahrscheinlichkeiten am effektivsten zu reduzieren. Sobald die vorgeschlagenen Läufe ausgeführt wurden, kann das IPM aktualisiert werden, und neue Läufe (sofern benötigt) können vorgeschlagen werden. Dabei wird das IPM in einen selbstlernenden digitalen Zwilling umgewandelt. Dies führt zu einer erheblichen Verringerung der Versuchskosten und zu einer schnelleren Prozessentwicklung. Wenn Sie mehr darüber erfahren möchten, wie diese Technologie die Anzahl der für die Produktvermarktung erforderlichen Versuche um mehr als 50 % reduzieren kann⁴ ⁵, lesen Sie unseren aktuellen Blogeintrag.

Um diese Eigenschaft der digitalen Zwillinge von Gesamtprozessen anhand unseres Demo-Datensatzes zu demonstrieren, zeigt Abbildung 3 wie das PAS-X Savvy IPM, nachdem es mit den Large-Scale- und DoE-Daten gespeist wurde, die Läufe identifiziert, die die OOS-Wahrscheinlichkeit für Aggregate am effektivsten reduzieren. So schlägt das IPM beispielsweise vor, dass durch die Durchführung eines einzelnen Spiking-Laufs (auch Worst-Case-Lauf genannt) im Prozessschritt „Polish“ mit einer Aggregat-Ladung von 8 % die OOS-Wahrscheinlichkeit auf 0,2 Prozent reduziert werden könnte. Demzufolge gewährleistet dieser Ansatz effizientere und gezieltere Versuche und optimiert gleichzeitig den Prozess.

Synergetische Prozessoptimierung: der Schneeball-Effekt

Bei Prozessschritten zur Reinigung wie der Chromatographie oder der Filterung ist die Beladungsdichte, d.h. die Menge des zu verarbeitenden Produkts, ein wichtiger Faktor, der die Leistung beeinflusst. Die Beladungsdichte wirkt sich nicht nur auf die Effizienz des Prozessschritts zur Reinigung selbst aus, sondern auch darauf, wie andere Prozessparameter (pH-Wert, Leitfähigkeit, TMP, Pufferkonzentration usw.) zu dessen Effizienz beitragen. Überdies spielt auch die Anzahl der Verunreinigungen eine wesentliche Rolle für die Leistung derartiger Prozessschritte. Dies gilt besonders für die anfänglichen Phasen des Prozesses, in denen die Verunreinigungsmengen tendenziell größer sind. 

Die Beladungsdichte und die Verunreinigungsmengen in einem gegebenen Prozessschritt sind das Ergebnis der Leistung aller vorangegangenen Prozessschritte. Dies impliziert eine Verbindung zwischen den PPs verschiedener Prozessschritte, die als Multiplizitäts- oder Schneeballeffekt bekannt ist. So kann beispielsweise die Änderung eines Parameters im initialen Prozessschritt, wie z.B. die Erhöhung des Titers bei der Fermentation, kaskadierende Auswirkungen auf nachfolgende Prozessschritte haben. Diese miteinander verknüpften Auswirkungen zwischen PPs über verschiedene Prozessschritte hinweg können entweder synergistisch oder antagonistisch sein. Eine wirksame Prozessoptimierung – Maximierung der Ausbeute bei gleichzeitiger Begrenzung der Verunreinigungen auf ein akzeptables Maß – erfordert daher die Berücksichtigung dieser zusammenhängenden Auswirkungen. Prozessoptimierung wird nicht nur zu einem multivariaten Problem, sondern auch zu einer Herausforderung bei der prozessschrittübergreifenden Optimierung. Die tatsächlichen Auswirkungen eines Prozessschritts auf das Endprodukt lassen sich nur anhand einer Modellierung des Gesamtprozesses nachvollziehen.

Letzten Endes ist es wichtig zu erkennen, dass kontrollierte PPs nicht die einzigen Faktoren sind, die die Leistung eines Prozessschritts beeinflussen. Zufällige Variationen, die aus unkontrollierbaren Quellen wie z.B. Materialeigenschaften, Seed Trains, Unterschieden in der Bedienung und vielem mehr herrühren, spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. Eine kürzlich durchgeführte Studie aus einem industriellen mAb-Herstellprozess hat gezeigt, dass die Auswirkungen zufälliger Variationen in manchen Prozessschritten sogar diejenigen der PPs selbst überschreiten können⁶. Ähnlich wie die Ladung ein unmittelbares Ergebnis der Leistung der vorangegangenen Prozessschritte ist, so ist die zufällige Variation des Inputs des Prozessschritts ein kumulativer Effekt der zufälligen Variation aller vorangegangenen Prozessschritte. Demnach bergen Modelle, die die Varianzfortpflanzung über die gesamte Prozesskette hinweg nicht berücksichtigen, die Gefahr, dass grundlegend fehlerhafte Kontrollstrategien entwickelt werden. In künftigen Blogartikeln werden wir noch genauer auf dieses Thema eingehen, wenn es um gemischte Modelle und deren Bedeutung in der biopharmazeutischen Industrie gehen wird. 

Abbildung 4 zeigt die Parametersensitivitätsanalyse (Parameter Sensitivity Analysis, PSA) für unseren Demo-Datensatz. Dabei werden die Auswirkungen der Abweichung der einzelnen PPs vom Sollwert (dargestellt als 0-Wert) innerhalb des definierten Screening-Bereichs (von -1 bis +1) hervorgehoben. Die Analyse legt offen, auf welche Weise diese Abweichungen die OOS-Wahrscheinlichkeiten beim Arzneimittelwirkstoff beeinflussen. Insbesondere die PSA weist darauf hin, dass mehrere PPs antagonistische Effekte zwischen den beiden untersuchten Ausgangsgrößen aufweisen können (so wirkt sich z.B. eine Verlängerung der Anbaudauer im Prozessschritt „USP+Harvest“ vorteilhaft auf die Produktmenge aus, erhöht aber auch die OOS-Wahrscheinlichkeit für Aggregate). Gleichzeitig könnte eine Änderung des Sollwerts eines einzelnen PPs das PSA-Profil anderer PPs innerhalb desselben Prozessschritts sowie nachfolgender Prozessschritte signifikant ändern. Dies demonstriert den sogenannten „Schneeball-Effekt“.

Chargenkontrolle und -freigabe in Echtzeit

Die Integration von digitalen Zwillingen von Gesamtprozessen in eine MES-Software (Manufacturing Execution System), wie z.B. Körbers PAS-X MES Suite, in Verbindung mit „Process Analytical Technology (PAT)“-Systemen für einen nahtlosen Echtzeit-Datenaustausch, eröffnet eine Vielzahl von Möglichkeiten. Diese leistungsstarke Kombination ebnet den Weg für adaptive Steuerung, Echtzeit-Monitoring und -freigabe sowie KI-gesteuerte Empfehlungen, die uns bei der Umsetzung der intelligenten Fertigung sowie der Kernprinzipien von Industrie 4.0 wegweisend voranbringen. 

Ein Paradebeispiel für das Potenzial, welches diese Integration birgt, wird in Video 1 präsentiert. Es zeigt, wie PAS-X Savvy Process Models mit PAS-X MES gekoppelt und als Empfehlungssystem für die adaptive Steuerung während der Produktion verwendet wird. Im gegebenen Beispiel hat ein Bediener zunächst während der Fermentation im PP „Seeding Density“ eine Abweichung von den SP-Bedingungen erfasst (siehe orange eingefärbter PP). Daraufhin prognostizierte das IPM die neue OOS-Wahrscheinlichkeit am Ende des Prozesses aufgrund dieses unvorhergesehenen Ereignisses und schlug eine Reihe von Anpassungen an den nachfolgenden Prozessschritten vor, um die Abweichung rückgängig zu machen und den Prozess innerhalb der akzeptierten OOS-Wahrscheinlichkeitsraten zu adaptieren (grün eingefärbte PPs). Die Empfehlungen wurden durch den Subject Matter Expert (SME) geprüft, genehmigt und zwecks Implementierung an das MES weitergeleitet.
Angesichts der Vielzahl an Vorteilen, die die Integration digitaler Zwillinge von Gesamtprozessen in die MES-Software mit sich bringt, werden wir dieses Thema in weiteren Blogartikeln vertiefen und Einblicke in die effektive Implementierung in GMP-Umgebungen (Good Manufacturing Practice) liefern.

Fazit

Sowohl die Integration von digitalen Zwillingen von Gesamtprozessen als auch die Umsetzung von integrierten Prozessmodellen (IPMs) in der pharmazeutischen Industrie bringen eine Vielzahl von Vorteilen mit sich:

• Schnellere Produkteinführung: Indem Ressourcen effizient dort zugewiesen werden, wo sie benötigt werden, verringern digitale Zwillinge von Gesamtprozessen die Notwendigkeit umfangreicher Versuche. Dies ermöglicht eine schnellere Produktentwicklung und -vermarktung.
• Optimierte Fertigungsflexibilität: Mit einer holistischen Betrachtung des gesamten Produktionsprozesses und größeren Wertebereichen (PARs/Design Spaces) an den richtigen Stellen führen digitale Zwillinge von Gesamtprozessen zu geringeren Out-of-Specification-Raten (OOS), weniger zu untersuchenden Abweichungen sowie optimierten „Continuous Process Verification (CPV)“-Programmen.
• Bessere Ausbeute und Qualität durch multivariate und prozessschrittübergreifende Optimierung: Lernen Sie die Synergien Ihres Prozesses und den Schneeball-Effekt kennen.
• Durchbrechen von Wissenssilos: Digitale Zwillinge von Gesamtprozessen fördern die Zusammenarbeit und den Wissenstransfer über verschiedene Abteilungen und Prozessentwicklungsphasen hinweg. Hierdurch werden vertikale und horizontale Silos im Unternehmen durchbrochen.
• Verbessertes Abweichungsmanagement: Digitale Zwillinge liefern Einblicke und Daten in Echtzeit. Dies ermöglicht Regulierungsbehörden ein proaktives Abweichungsmanagement sowie datengestützte Begründungen.
• Chargenkontrolle und -Freigabe in Echtzeit & längere Produkthaltbarkeit: Die Integration digitaler Zwillinge von Gesamtprozessen in die MES-Software und in PAT-Systeme ermöglicht adaptive Kontrollstrategien, kontinuierliches Monitoring sowie KI-basierte Empfehlungen – eine Grundlage für die dynamische und datengesteuerte Entscheidungsfindung.

Lesen Sie auch unsere nächsten Beiträge, in denen wir die transformativen Auswirkungen von digitalen Zwillingen von Gesamtprozessen in der biopharmazeutischen Industrie näher beleuchten werden! Wir bei Körber sind stolz, eine Fabrik für digitale Zwillinge zu sein, die unter Einsatz modernster Technologien die pharmazeutische Produktion revolutioniert.

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