PAS-X CMC创新咨询:
利用数字孪生工厂，验证工艺并优化质量

流程验证包括三个相互关联的阶段

第一个步骤是工艺表征，这是根据 FDA、EMA 和 ICH 指南制定控制策略的最基本步骤，可确保产品质量的一致性。为实现这一目标，需要了解并控制工艺输入（工艺参数、材料属性）与工艺输出（关键质量属性、产品数量）之间的关系。这种关系可以从数据和先前的知识中获知。

我们独特的工作流程可指导您完成这一关键阶段，包括：

1. 风险评估
2. 缩小模型的建立和比较
3. 实验设计（用于统计和动态模型）
4. 实验分析和临界值评估（线性回归模型、包括随机效应的线性混合模型、上下游动态模型）
5. 利用端到端流程建模框架制定整体控制策略

我们拥有十多年的经验，参与了二十多个产品的商业化，与监管机构进行了富有成效的交流，在单克隆抗体、重组蛋白、pDNA 等不同产品领域积累了丰富的专业知识。

我们与勃林格殷格翰( Boerhinger-Ingelheim) 和武田制药(Takeda) 等大型制药公司合作发表了 10 多篇同行评审论文，证明了我们方法的有效性。在最近的同行评审科学出版物中，我们证明了我们的方法通过利用自学数字阴影(digital shadows)，减少了所需实验数量的 50%以上。这种方法还在许多会议上进行了展示，例如，2023 年ISPE生物技术会议。

我们为您提供以下支持：

• 将实验数量减少 50% 以上，加快产品上市速度
• 根据 ICH Q9 / ICH Q12 进行监管认可的工作流程和风险评估
• 根据 ICH Q8 制定整体控制策略，尽可能拓宽 PAR 和设计空间
• 基于数据的工艺参数关键性评估
• 及时交付结果

第二步，我们为您确定工艺性能确认(PPQ)的运行次数。

我们为您提供以下支持：

• 起草PPQ方案
• 统计确定PPQ运行次数
• 执行PPQ

工艺验证持续确证(CPV)是工艺验证生命周期的第三步，确保在商业生产过程中工艺处于受控状态。在 CPV 计划中，规定了哪些 CQA（关键质量属性）和哪些 CPP（关键工艺参数）需要定期监控。该计划还规定了将使用哪些趋势规则和控制限，必须多长时间进行一次取样，以及在出现趋势违规时如何进行投资和沟通。

一般来说，CPV计划的制定可分为两个阶段：

1. CPV初始计划
   1. 可用数据数量太少，不适合统计应用
   2. 生产工艺知识太少，无法减少取样频率
   3. 监测CPP甚至CQA的清单已达到上限
2. 完整的CPV计划
   1.  数据足以用于统计应用
   2. 工艺知识增加
   3. 可减少取样频率，减少 CQA 和 CPP的数量

我们在这一领域拥有深厚的专业知识，可以帮助您创建高效且以目标为导向的CPV 计划或更新流程。

我们为您提供以下支持：

• 确定趋势分析方法
• 选择用于监测的CPP和CQA
• 计算控制限
• 支持迭代缩减采样计划

生物制药生产中的大多数工艺步骤都具有时间动态行为。我们可以利用对关键质量属性、代谢物和产品数量的时间演变的测量结果，而不是查看最终值，例如发酵结束或色谱的最终池值。

第一性原理，如质量平衡或扩散现象，可以与描述反应机理或结合等温线的数据驱动模型相结合。

这种方法可为整个工艺生命周期带来益处：

• 工艺开发，加快优化速度
• 工艺表征，减少实验次数
• CPV以减少误报

这样，我们就可以生成跨规模和跨产品的通用工艺知识，并建立一个工艺知识平台，通过实时控制实现快速上市和降低制造成本。

我们为您提供以下支持：

• 为USP和DSP建立时间动态模型
• 减少实验次数的实验设计
• 离线应用，以优化工艺性能并建立ICH Q8相关控制策略
• 实时应用，控制闭环过程

生物类似药已经成为已获批生物药的经济型替代品，满足了业界对具有成本效益的治疗方案日益增长的需求。这些药物提供了有效、安全的疗法，同时减轻了患者和医疗系统的经济负担。

这方面的关键问题是：我们如何才能实现并证明生物类似药足够相似？多年来，我们一直致力于开发新的统计方法，使生物类似药生产商能够开发出通过生物等效性测试的生物类似药生产工艺。为此，我们开发了一套清晰的工作流程，该流程遵循系统的实验设计和分析方法，以建立一种控制策略，确保生物类似药有机会通过最终的分析评估，并获得药品批准。

采用符合法规要求的分析自举法检验，控制 I 类误差，使公司能够建立分析相似性，从而更快地进入市场，并以10%较高的合格率快速进入市场。

我们为您提供以下支持：

• 确保分析生物相似性的系统方法 
• 规避有缺陷的 x-SD方法和其他简单的范围测试——这些方法在最近的监管期望中受到质疑
• 使用正确、科学合理、监管机构认可的分析生物相似性测试
• 最大限度地增加药品获批机会

数字阴影和数字孪生在流程开发和流程验证过程中发挥作用，但在重复生产过程中，它们可充分发挥其潜力。这就是我们使用独特创新的端到端流程模型来预测偏差的影响，并帮助更快地管理和论证偏差的原因。这是一种数字阴影应用，因为它不能实时连接或控制流程。然而，它却能节省昂贵的调查以及纠正和预防措施（CAPA）的费用，因而具有巨大的优势。

我们为您提供以下支持:

• 根据工艺开发和制造数据建立端到端数字阴影
• 根据监管指南和 V&V40 标准对端到端流程模型进行验证和核查

FDA和EMA的许多倡议都提倡自动实时控制，从 "质量源于检验 "过渡到 “质量源于设计（QbD）”。

我们独特而创新的端到端流程模型可用作规范性分析，其工作原理与谷歌地图类似。如果您在生产过程中偏离了最佳路径（如工艺参数偏差），它就会像推荐系统一样引导您回到正轨。

它能预测多个工艺步骤中生产工艺其余部分的最佳变化，从而降低因质量问题导致工艺失败的可能性，并提高工艺的总产量。这将大幅降低 20% 以上的产品成本，并为我们的客户提供经常性收入来源。

PAS-X Savvy的数字孪生可与 PAS-X MES系统连接，提供独特的控制、监控和记录所引入的流程变更的功能。

我们为您提供以下支持：

• 根据工艺开发和制造数据建立端到端数字孪生模型
• 根据监管指南和 V&V40 标准对端到端流程模型进行验证和核查
• 将端到端流程数字孪生连接到中间件、SCADA、QMS和MES系统