如何将药物上市时间缩短50%以上

药物产品在获批之前，通常需要经历5至10年的时间和1至3亿美元的花费。这对于提供经济可负担的药物和预防药物短缺来说，造成了巨大的障碍。除了需要进行临床试验来了解新产品的有效性与安全性外，对于生产工艺来说，也需要获得监管机构的批准，以保证药品的生产质量。包括工艺表征（Process characterization, PCS）在内的工艺开发需要2至4年的时间，需要数百次实验，花费总计数百万美元！

在本文中，我们想介绍一种能自我学习的“数字孪生”技术，它可以将PCS实验数量减少50%以上，从而缩短上市时间。

它是如何工作的？

试想一下，在传送带上的工人们：如果第二名工人修复了第一名工人的大部分错误，就没有必要过于详细地检查第一个工人的操作，那么，了解第二名工人可以在多大程度上弥补可能出现的错误将会是更有用的。

这个类比也可以应用于生物制药工艺过程中。我们用“单元操作（Unit operations）”替代“传送带上的工人”。同样的原则仍然适用于：如果我们想要了解哪个单元操作会产生较差的产品质量，我们可以节省之前所有单元操作的运行成本。

就是这么简单！

为了从概念上做到这一点，我们需要采用两种类型的实验：

• 实验A. 在特定单元操作中进行的实验，用于了解其工艺参数(Process Parameters, PPs)对该单元操作的产品质量的影响

• 实验B. 有助于了解所加入材料的质量对单元操作后测量的产品质量有多大影响的实验

过去，我们只关注第一类实验（A型），造成这种情况的原因可能是因为公司的具体业务惯例，由于不同的单位业务由不同的人员和部门处理，这导致了知识与数据孤岛。

同时还进行了清除率与加标实验（Spiking studies），也就是B型实验。然而，这些数据尚未被系统地生成和分析。此外，相关信息也没有与后期工艺开发的A类实验（即工艺表征实验）一起进行评估。这也可能是由于公司业务惯例的另一个方面，导致了产品生命周期各阶段之间产生了信息差。

自我学习的数字孪生技术

我们最近建立了一个推荐系统¹，是基于成熟的数字孪生技术²所建立的，它能告诉我们应该在哪个操作单元进行哪个实验。此外，随着新数据的生成，整个生产过程的端到端数字孪生系统也会随之更新，如有需要，建议进行额外的实验（图 1）。该程序具有自我学习的功能，一旦对工艺流程有了足够的了解，就会停止，实现工艺流程归档。

在基于行业相关生物制药生产工艺的模拟研究中，我们可以证明，在获得与最终产品质量相同的工艺知识前提下，我们可以将所需的实验总数减少50%以上（图 2）。如果您对更多技术细节感兴趣，请阅读该论文的原文¹！

您的公司将如何从中受益？

过去，工艺开发是通过来单独研究单个“单元操作”来进行的。各自为政的做法阻碍了我们充分发挥工作效率，导致成本增加和上市时间延长。在过去的7年中，我们有幸为超过12家不同公司的20多种产品提供了完整的工艺开发之旅，直到获得市场批准³ ⁴ ⁵。在几乎所有这些项目中，我们都采用了端到端的数字孪生来计算验收标准（Acceptance criteria）并制定控制策略（Control strategy）。

正如本文所描述的，现在可以采用相同的技术以自我学习的方式作为设计工具，来实现：

• 制定正确的实验并节省超过50%的不必要实验数量¹
• 增加工艺知识的同时，建立更稳妥的工艺流程¹
• 加快工艺获批，时间缩短50%以上

由于上市时间对于保持竞争力越来越重要，合同生产组织（CMO）和制药企业都采用了这项技术。如果您想降低开发成本并缩短上市时间，我们诚邀您系好安全带，与我们一起踏上旅程！

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