PAS-X CMC Innovation Consulting: Mit Ihrer digitalen Zwillingsfabrik Prozesse validieren und Produktqualität optimieren

Die Prozessvalidierung besteht aus drei Stufen, die miteinander verknüpft sind.

Die erste Stufe, die Prozesscharakterisierung, ist der wichtigste Schritt, um eine Kontrollstrategie gemäß den FDA-, EMA- und ICH-Richtlinien zu etablieren, die eine gleichbleibende Produktqualität gewährleistet. Um diese Aktivität zu erreichen, muss die Beziehung zwischen dem Prozess-Input (Prozessparameter, Materialeigenschaften) und dem Prozess-Output (kritische Qualitätsmerkmale, Produktmenge) verstanden und kontrolliert werden. Diese Beziehung kann aus Daten und Vorwissen gelernt werden.

Unser einzigartiger Workflow führt Sie durch diese kritische Phase, die Folgendes umfasst:

1. Risikobewertung
2. Etablierung und Vergleich von Scale-down-Modellen
3. Experimentelles Design (für statistische und dynamische Modelle)
4. Experimentelle Analyse und Kritikalitätsbewertung (lineare Regressionsmodelle, lineare gemischte Modelle mit Zufallseffekten, dynamische Modelle für Up- und Downstream)
5. Festlegung einer ganzheitlichen Kontrollstrategie unter Verwendung von End-to-End-ProzessmodellenMit über einem Jahrzehnt Erfahrung und Beteiligung an mehr als 20 Produktkommerzialisierungen haben wir einen produktiven Austausch mit den Regulierungsbehörden gefördert und Expertise in verschiedenen Produktbereichen wie monoklonalen Antikörpern, rekombinantem Protein, pDNA und mehr erlangt.

Wir haben über 10 peer-reviewed Fachartikel mit großen Pharmaunternehmen wie Boehringer Ingelheim und Takeda veröffentlicht, die die Wirksamkeit unseres Ansatzes demonstrieren. In einer kürzlich erschienenen wissenschaftlichen Publikation haben wir gezeigt, dass unsere Methode zu einer Reduzierung von über 50% der erforderlichen Experimente führt, indem sie selbstlernende digitale Schatten nutzt. Diese Methode wurde bereits auf vielen Konferenzen wie der ISPE Biotechnology Conference 2023 vorgestellt.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Schnellerer Markteinführung durch Reduzierung der Anzahl der Experimente um mehr als 50% 
• Regulatorisch akzeptierte Arbeitsabläufe und Risikobewertungen gemäß ICH Q9 / ICH Q12 
• Ganzheitliche Kontrollstrategien, die gemäß ICH Q8 zu möglichst breiten PARs und Designräumen führen 
• Datenbasierte Kritikalitätsbewertung von Prozessparametern 
• Pünktliche Lieferung von Ergebnissen

Im zweiten Schritt beraten wir Sie bei der Bestimmung der Anzahl der für eine (Process Performance Qualification (PPQ) erforderlichen Durchläufe.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Erstellung eines PPQ-Protokolls 
• Statistische Bestimmung der Anzahl der PPQ-Durchläufe 
• PPQ-Durchführung

Die kontinuierliche Prozessverifizierung (CPV) ist der dritte Schritt des Prozessvalidierungs-Lebenszyklus und stellt sicher, dass der Prozess während der kommerziellen Herstellung unter Kontrolle ist. Innerhalb eines CPV-Plans wird festgelegt, welche CQAs (Critical Quality Attributes) und welche CPPs (Critical Process Parameters) regelmäßig überwacht werden. Der Plan legt auch fest, welche Trendregeln und Kontrollgrenzen verwendet werden, wie oft Proben genommen werden müssen und wie bei Trendverletzungen zu investieren und zu kommunizieren ist.

Im Allgemeinen kann die Erstellung des CPV-Plans in zwei Phasen unterteilt werden:

1. Initialer CPV-Plan 
   1. Die Anzahl der verfügbaren Daten ist zu gering für eine statistische Anwendung 
   2. Das Prozesswissen in der Fertigung ist zu gering für eine Reduzierung der Probenahmehäufigkeit 
   3. Die Liste der zu überwachenden CPPs und sogar CQAs ist maximal
2. Vollständiger CPV-Plan 
   1. Die Daten sind ausreichend für eine statistische Anwendung 
   2. Das Prozesswissen nimmt zu 
   3. Die Probenahmehäufigkeit kann reduziert und die Anzahl der CQA und CPPs kann verringert werden

Wir verfügen über ein starkes Expertenwissen in diesem Bereich und können die Erstellung oder Aktualisierung eines effizienten und zielorientierten CPV-Plans für Ihren Prozess erleichtern.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Definition von Methoden für die Trendanalyse 
• Auswahl von CPPs und CQAs für die Überwachung 
• Berechnung von Kontrollgrenzen 
• Unterstützung bei der iterativen Reduzierung des Probenahmeplans

Die meisten Prozessschritte in der biopharmazeutischen Herstellung haben ein zeitdynamisches Verhalten. Anstatt die Endwerte zu betrachten, z.B. Ende der Fermentation oder Endpoolwert der Chromatographie, können wir Messungen über die zeitliche Entwicklung von kritischen Qualitätsmerkmalen, Metaboliten und Produktmenge nutzen.

Erste Prinzipien, wie Massenbilanzen oder Diffusionsphänomene, können mit datengetriebenen Modellen kombiniert werden, die Reaktionsmechanismen oder Bindungsisothermen beschreiben.

Diese Methodik bringt Vorteile entlang des gesamten Prozesslebenszyklus:

• Prozessentwicklung für eine schnellere Optimierung 
• Prozesscharakterisierung zur Reduzierung der Anzahl der Experimente 
• CPV zur Reduzierung von Fehlalarmen

Damit können wir generalisierbares Prozesswissen über verschiedene Prozessmaßstäbe und Produkte hinweg generieren und eine Prozesswissensplattform etablieren, die eine schnelle Markteinführung und eine Reduzierung der Herstellungskosten durch Echtzeitsteuerung ermöglicht.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Erstellung von zeitdynamischen Modellen für USP und DSP 
• Experimentelles Design zur Reduzierung der Anzahl der Experimente 
• Offline-Anwendung zur Optimierung der Prozessleistung und Einrichtung von ICH Q8 relevanten Kontrollstrategien 
• Echtzeitanwendung zur Steuerung des Prozesses im geschlossenen Kreislauf

Biosimilars sind erschwingliche Alternativen zu zugelassenen biologischen Arzneimitteln geworden, die der wachsenden Nachfrage der Industrie nach kosteneffektiven Behandlungsmöglichkeiten entsprechen. Diese Medikamente bieten wirksame und sichere Therapien, während sie die finanzielle Belastung für Patienten und Gesundheitssysteme reduzieren.

Die kritische Frage in diesem Bereich ist: Wie können wir zeigen, dass ein Biosimilar ähnlich genug ist? Wir haben jahrelang daran gearbeitet, neue statistische Methoden zu entwickeln, die es Biosimilar-Herstellern ermöglichen, einen Herstellungsprozess zu entwickeln, der zu Biosimilars führt, die den Bioäquivalenztest bestehen. Dafür haben wir einen klaren Workflow entwickelt, der einem systematischen Weg des experimentellen Designs und der Analyse folgt, um eine Kontrollstrategie zu etablieren, die die Chancen erhöht, die abschließende analytische Biosimilaritätsbewertung zu bestehen und die Arzneimittelzulassung zu erhalten.

Die Anwendung eines regulatorisch konformen analytischen Bootstrap-Tests, der den Typ-I-Fehler kontrolliert, ermöglicht es den Unternehmen, eine analytische Ähnlichkeit herzustellen, die zu einer schnelleren Markteinführung mit einer um 10 Prozent höheren Akzeptanzrate führt.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Einem systematischen Ansatz zur Gewährleistung der analytischen Biosimilarität
• Umgehung fehlerhafter x-SD-Ansätze und anderer einfacher Bereichstests, die in jüngsten regulatorischen Erwartungen in Frage gestellt werden 
• Verwendung des korrekten, wissenschaftlich fundierten und regulatorisch akzeptierten analytischen Biosimilaritätstests 
• Maximierung der Chancen auf eine Arzneimittelzulassung

Digitale Schatten und digitale Zwillinge kommen bei der Prozessentwicklung und -validierung zum Einsatz, können aber ihr volles Potenzial bei wiederkehrender Fertigung entfalten. Hier verwenden wir unsere einzigartigen und innovativen End-to-End-Prozessmodelle, um die Auswirkungen von Abweichungen vorherzusagen und sie schneller zu bewältigen und zu rechtfertigen. Dies ist eine Anwendung eines digitalen Schattens, da sie nicht in Echtzeit mit dem Prozess verbunden ist oder ihn steuert. Sie hat jedoch enorme Vorteile, da sie kostspielige Untersuchungen und CAPAs einspart.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Erstellung von End-to-End-Digital-Schatten aus Prozessentwicklungs- und Fertigungsdaten 
• Validierung und Verifizierung von End-to-End-Prozessmodellen gemäß regulatorischen Richtlinien und V&V40-Standards

Zahlreiche Initiativen der FDA und der EMA befürworten eine automatische Echtzeitsteuerung, die von der Qualität durch Prüfung zur Qualität durch Design (QbD) übergeht.

Unsere einzigartigen und innovativen End-to-End-Prozessmodelle können als präskriptive Analytik eingesetzt werden, die wie Google Maps funktionieren. Wenn Sie vom optimalen Pfad in der Fertigung abweichen (z.B. Abweichung von Prozessparametern), fungiert es als Empfehlungssystem, das Sie wieder auf Kurs bringt.

Es prognostiziert optimale Änderungen am Rest des Fertigungsprozesses über mehrere Prozessschritte hinweg, um die Wahrscheinlichkeit von Prozessausfällen aufgrund von Qualitätsproblemen zu verringern und den Gesamtertrag des Prozesses zu erhöhen. Dies führt zu einer erheblichen Reduzierung der Herstellungskosten um mehr als 20% und bietet unseren Kunden einen wiederkehrenden Umsatzstrom.

Der digitale Zwilling von PAS-X Savvy verbindet sich sogar mit PAS-X MES, um eine einzigartige Fähigkeit zur Steuerung, Überwachung und Dokumentation der eingeführten Prozessänderungen zu bieten.

Wir unterstützen Sie mit: 

• Erstellung von End-to-End digitalen Zwillingen aus Prozessentwicklungs- und Fertigungsdaten 
• Validierung und Verifizierung von End-to-End-Prozessmodellen entlang regulatorischer Richtlinien und V&V40-Standards 
• Anbindung der digitalen Zwillinge an Middleware, SCADA, QMS und MES-Systeme