智能生物工艺的新范式，加快产品上市速度

生物制药公司如何优化生产并加快上市时间？关键在于使用整体数据策略和 AI 驱动的分析技术将数据转化为可执行的洞察建议，同时确保合规性。

在本期问答中，来自柯尔柏的行业专家Christoph Herwig教授和来自TetraScience的Ken Fountain将深入探讨以下问题：

• 跨产品生命周期阶段的科学数据转换为分析和 AI 友好的格式过程中的挑战及其解决方案。
• 这些数据如何推动高级分析，实现实时过程洞察、预测、验证以及关键工艺参数 （CPP） 和关键质量属性 （CQA） 之间的关联。
• 来自一家全球生物制药公司的备受关注的案例研究，该公司利用基于云的数据获得实时见解并缩短产品的上市时间。

Christoph 和 Ken，能讲讲你们在生物制药行业的相关背景和专长么？

Christoph: 当然。我是Christoph Herwig，是一名生物工艺工程师，拥有生物工艺的博士学位。我有幸成为维也纳技术大学生化工程的全职教授，专注于高效生物工艺开发的数据科学方法。我的行业经验包括与龙沙（Lonza）的合作，涉及设计和调试主要的生物制药设施。我现在是柯尔柏的一员，尤为专注于产品 "PAS-X Savvy", 这是我们为生物制药全生命周期的开创性数据科学软件。

Ken: 我是TetraScience科学应用部的副总裁Ken Fountain。我的职业生涯是从化学实验师开始的，从事生物制品表征分析方法的开发工作。这些年来，我在沃特世公司（Waters Corporation）和健赞公司（Genzyme Corporation）担任过不同职务，积累了丰富的分析和生物制药技术方面的经验。目前，我领导着一个团队，专注于帮助制药和生物技术公司将其科学数据重新平台化，并将其重新设计到云端，以实现高级分析和人工智能/机器学习（AI/ML）。

目前生物工艺开发和生产面临哪些挑战，特别是与制药 4.0 中的数据完整性计划有关的挑战？

Christoph: 这个问题涉及多个方面。

• 新产品上市时间缓慢； 从发现到开发，再到工艺验证和生产许可，新产品的整个生命周期仍需要 6-10 年时间，而且每次成功商业化的成本都非常高，高达 20 亿美元。
• 一旦进入生产阶段，我们仍然面临着旧式的工艺设计，伴随着生产效率未优化、批次间变异性高的问题。我们知道，一体化连续式生物生产等过程强化技术（Process intensification）带来了商机。然而，要使这些工艺变得稳健，我们需要一个符合 ICH Q12 标准的可靠、科学的 CMC 控制策略，该策略也可实时应用。
• 数字化转型被视为提高生产率、生产灵活性和产品质量的核心推动力。ISPE 倡导的制药 4.0 计划对此进行了总结。他们将数据完整性和数据成熟度定义为成功实现数字化生产和产品生命周期的主要推动因素。然而，目前制药行业在数据完整性方面遇到了一些问题，导致美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）多次为此发出警告信。

Ken，你认为这些痛点如今为什么存在？

Ken: 这些挑战的根本原因在于数据分散——数据存储在孤立的孤岛中，不适合利用人工智能和机器学习进行有效分析和使用。这是为什么呢？

• 一个主要问题是在不同来源和目标之间手动传输数据，例如从实验设置（ELN）到分析软件（CDS、生物反应器）。这种手动传输不仅耗时，而且容易出错。
• 数据类型存在差异——来自生物反应器的连续数据需要与离散的分析测量结果相匹配，而这种匹配工作目前是人工完成的，导致效率低下和不可重复使用。
• 另一个问题是，由于数据格式、约定命名、元数据等方面的不一致，非情景化的数据给高效搜索带来了挑战。
• 数据共享和协作也因这些孤立的数据孤岛而受到影响。在内部和外部，数据共享变得非常麻烦，导致重复实验和时间浪费。
• 数据的可视化和分析也存在障碍。要将生物反应器的时间序列数据与相关的过程分析数据连接起来，往往需要使用 USB 驱动器和多个 Excel 表单。这种不连贯的过程妨碍了这些数据集的综合可视化，阻碍了有效的分析。

Christoph，有哪些可能的解决方案？成功的要素是什么？

Christoph: 我们都知道，现在数据是新的黄金，生物制药行业必须认识到数据的重要性并做出相应调整。为了有效应对挑战，我们需要一种利用数据的整体方法。这包括从工艺链的每个阶段收集数据，至少从上游到下游，最好还包括制剂、灌装与加工和患者本身。除了工艺链的维度，我们还需要导入整个产品生命周期的数据。

然而，仅仅在数据湖（Data lake）或数据历史库（Data historian）中收集和储存数据是远远不够的。我们必须将导入的数据置于情景之中——将不同级别的信息联系起来，以促进整体的数据分析。

这涉及：

• 添加元数据： 纳入班次人员、批号和周期等详细信息。
• 确定流程阶段和事件： 了解数据在不同的流程阶段和事件中的位置。
• 将数据转换为信息： 将原始数据转化为不受规模和初始条件影响的实体。
• 处理数据的可变性： 制定规程来管理不同类型、维度和频率的数据，例如展开时间序列或从光谱或图像中提取特征。

可以通过主题专家（Subject matter experts， SME）或集成自动功能进行数据导入、维护分析规程或本体（ontologies）来实现这种情境化。

重要的是，数据管理和数据分析之间不应有接口。否则，就有破坏数据完整性的风险。因此，作为一项与产品无关的技术要求，系统必须允许无缝的数据导入、管理、情景化关联和数据分析。

如果确实存在利用数据的整体方法，这样的解决方案能做些什么？

Ken: 这一解决方案可以有效地应对上述挑战，在不同的数据集中发掘新的见解和其中的关系。它可以利用AI/ML来优化流程，提供关于可变性来源的洞察。此外，它还能促进高保真数字孪生的创建，这对生物工艺放大、技术转移和持续验证至关重要。基于云的数据可访问性，将确保全球范围内的无缝的数据共享和可扩展性。

Christoph: : 想想当前的多变量数据分析解决方案： 数据需要从 Excel 复制到孤立的文档中进行主成分分析。发现异常值后，分析师返回原始数据，在 Excel 中重新提取数据，然后再次导入。6 个月后，没有人会记得哪些数据用于绘图，哪些数据可能被纳入新药临床试验申请（Investigational New Drug, IND）或生物制品许可申请（Biologics License Application, BLA）文件，或用于解决检验结果偏差（out of specification, OOS）。有了无缝解决方案，我们就不必对数据完整性心存疑虑，无论是在工艺开发或工艺表征过程中（21 CFR Part 11合规性的非必要约束的对象），还是监管环境下的工艺验证或生产本身。这是对制药 4.0 指南的一致诠释。

当然，除了通过避免人为错误来提高数据质量外，我们还显著地加快了数据处理的速度。我们将中小企业从复制和粘贴数据的手动任务中解放出来，使他们能够专注于他们自己的本职工作：数据分析。这适用于整个产品生命周期中的所有活动。

在数据分析方面，我们有可能使用所有数据进行整体数据分析，例如：

• 分析单元操作之间的相互作用，而不是孤立地开发单个单元操作。
• 将产品生命周期不同阶段的数据联系起来，从而在工艺表征研究和真正的持续工艺验证 （Continued Process Verification，CPV）中进行有理有据的迭代，进而实现持续改进，这是 CPV 的真正驱动力。

从本质上讲，伴随ICH Q12 药品生命周期的启动，我们制定了一个与时俱进的全面控制策略。

Christoph 和 Ken，您能介绍一下柯尔柏与TetraScience针对这些问题开发的联合解决方案吗？

Ken: TetraScience 负责处理云的数据平台重构，然后重新设计数据，以确保其合规、流畅且可供分析和AI/ML使用。这样就可以比较不同批次、单元和厂区的变量，以及合并离散或连续的数据，这是在今天要么不容易做到，要么根本无法完成的事情。

Christoph: : 通过 PAS-X Savvy, 柯尔柏提供了一个全面的SaaS数据智能套件，TetraScience 平台的数据为其提供了支持。这涉及数据情境化和高级分析，包括过程预测、持续工艺验证、关键工艺参数 （CPP） 和关键质量属性 （CQA） 之间的相关性分析，以及过程偏差的实时检测。此外，它还支持实时控制，以优化生产过程中的工艺性能。该平台通过自动生成GMP 或持续工艺验证 （CPV）报告来加强团队合作和成果共享。

柯尔柏和TetraScience的联合解决方案有什么好处？

Christoph: 该联合解决方案承诺全面利用与制药4.0 数据成熟度模型相一致的数据。它不仅能将正在发生的事情可视化，还能洞察事情发生的原因，确保全面了解 CMC 和流程透明度等关键方面。此外，该解决方案还具有预测功能，能够预见未来事件。它还具有自我优化功能，同时在数据成熟度的每个阶段，甚至从流程开发的早期阶段，都能保持数据的完整性。

你们在最近与一家全球排名前 25 位的生物制药公司合作，以 POC（概念验证）的形式实施了这一解决方案。能给我们详细介绍一下吗？

Ken: 当然可以。在最近一个生物制药工艺开发领域的客户项目中，我们遇到了几个与数据相关的挑战： 我们有大量来自不同来源的数据，包括高通量设备、上游工艺（upstream processing，USP）和 下游工艺（downstream processing，DSP）、离线分析、LIMS 和 ELN。
我们发现的痛点有很多。现有的基于宏的电子表格需要不断维护，而且由于专业知识的限制，只有集团内少数几个人可以使用，这就形成了一个瓶颈和另一个数据孤岛。此外，数据分析往往需要在不同软件包之间手动传输，使工作流程更加复杂。具体来说，由于术语不断变化，很难批量获取 DSP 数据，因此需要手动检索数据。比较多个实验区域的数据既费力又费时。此外，网络功能也需要改进，以加快公司内部以及与外部合作伙伴的数据传输。

Christoph: 我们的目标很明确——建立一个全球存储库，用于无缝数据收集、统一和访问，优化用户交互，以便在医药科学数据环境中连接和共享来自不同来源的数据。我们的目标是实现全面的数据情景化、强大的可视化工具和高效的数据分析流程，以取代现有的基于 Excel 的工作流程。此外，我们还旨在改进数据分发、发布和归档流程。最终目标是建立细致的数据模型，将不同来源的数据和手工输入的数据进行逻辑连接，从而构建一个连贯的本体和数据云。

Ken，你能详细解释一下是如何达到要求的吗？

Ken: 当然可以。在满足这些要求的过程中，TetraScience发挥了关键作用，它与生物处理过程中的各种科学工作流程实现了无缝集成。从这些工作流程中收集的数据经过转换，形成了我们所说的 "Tetra数据（Tetra Data）"。经过转换的数据可用于下游分析应用。

Tetra 数据中，项目 ID、位置/站点、用户和化合物 ID 等关键标签被精心嵌入，提供了重要的背景信息。为确保高效监控和检索这些情景化数据，PAS-X Savvy 利用对搜索 EQL API 终端的调用，实现了对新收入文件的实时跟踪和相关标签的检索。

PAS-X Savvy 的界面设计旨在赋能使用者，允许他们根据 Tetra Data 中定义的数据字段选择特定数据进行可视化。这种无缝集成和数据转换过程为全面的数据可视化和分析奠定了坚实的基础，确保了与所定义的要求保持一致。

您的整体方法为这家排名前 25 的生物技术公司带来了哪些好处？

Christoph: 公司取得了几项重大成果，包括：

1. 节省时间： 通过自动数据收集，我们将工作效率提高了 50%。/li>
2. 降低风险： 通过消除人工手动转录数据，我们减少了 75% 的错误。此外，长期数据趋势分析有助于主动标记 OOS、OOT 和 OOE 事件。
3. 更快地进入市场并延长独占期： 我们的方法将生产工艺开发和技术转移的速度加快了 6-12 个月，由于加快了市场进入速度并延长了市场独占期，可能会带来 2.5至5.5 亿美元的额外收入。

准备好彻底变革您的数据方法了吗？

申请免费演示！